乙肝新药研究进展汇总（三） |EASL2022

研究背景和方法：ALG-010133是一种S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物（STOPS），旨在降低CHB患者的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平。本篇报道了一项3个部分组成的多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究。旨在评估ALG-010133在CHB患者中的安全性、PK及抗病毒活性。

在第1部分和第2部分的研究中，健康志愿者对单次和多次皮下（SC）给药的ALG-010133通常耐受良好。第3部分在病毒学抑制的乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性CHB受试者（N=10/队列；8例接受ALG-010133：2例接受安慰剂）中评估了每周SC ALG-010133或安慰剂×12周的安全性、PK和抗病毒数据。

研究结果：31例CHB受试者在队列中1（120mg；N=10）、队列2（200mg；N=10）和队列3（400mg；N=11）完成了给药和随访。大多数受试者是男性（61%），48%为白人，平均年龄为48岁，平均体重指数（BMI）为26.1 kg/m²，基线HBsAg为3.6-3.7 log₁₀IU/ml。

有1起不相关的严重治疗期紧急不良事件（TEAE）（因睾丸炎住院）和1起不相关的TEAE（COVID-19感染）导致提前停用研究药物。除了1起3级TEAE注射部位红斑（严重程度仅根据表面积标准≥100 cm²；不需要治疗，继续给药后消退）和上述睾丸炎TEAE外，所有TEAE的严重程度均为1级或2级。任何TEAE的严重程度或频率都与其没有剂量关系。最常见（≥3例受试者）的TEAE为注射部位红斑（n = 5）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（n = 4）、注射部位擦伤（n = 4）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（n = 3）和注射部位瘙痒（n = 3）；均未被评估为临床相关。

虽然治疗中出现ALT和AST升高（n=13），但均为1级（2.5xULN）或2级（≥2.5至5xULN），均未导致过早停药或与肝功能障碍的症状相关。未观察到其他有临床意义的实验室检查异常、体格检查、生命体征变化或心电图（ECG）异常。

在120至400 mg剂量水平之间，血浆ALG-010133暴露量以高于剂量比例的方式增加，具有中度可变性和极轻度蓄积。与基线相比，第12周时安慰剂和所有ALG-010133剂量水平的HBsAg下降幅度0.1log₁₀IU/ml。

研究结论：当以高达400 mg的多次SC剂量给予CHB受试者时，ALG-010133安全且耐受性良好，具有可预测的PK特性。但在所有队列中均未观察到有意义的HBsAg水平的降低。目前已停止ALG-010133的进一步临床开发。

研究背景和方法：AB-729是一种n-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联的单触发RNA干扰治疗方法，靶向所有HBV RNA转录本，包括HBx，从而抑制病毒复制和所有病毒抗原。AB-729目前正处于与其他抗病毒药物联合治疗CHB的2期临床开发阶段中。研究AB-729-001评估了长达48周的AB-729联合NA治疗。本篇研究报道了符合方案标准并在AB-729末次给药后停止NA治疗至少24周的受试者的早期随访数据。

参与AB-729-001研究的受试者每4周（Q4W）、8周（Q8W）或12周（Q12W）接受60 mg或90mg AB-729治疗，持续48周，在AB-729末次给药后评估受试者是否有资格停止NA治疗至少24周。停止标准包括ALT2×ULN、HBeAg阴性、HBV DNA检测不到和两次单独测量HBsAg100 IU/ml。NA停药后每2-4周评估一次安全性和PD，包括HBV DNA、HBsAg、HBV RNA和乙肝核心相关抗原（HBcrAg）。

研究结果：迄今为止，AB-729-001研究中的27例受试者已完成AB-729末次给药后至少24周的随访。其中，7例受试者符合停止NA的所有标准，5/7例同意停止所有治疗。NA停药受试者的平均年龄为45岁（范围33-59岁），3/5为女性，4/5为亚洲人。其中，1例受试者在E组（60mg，Q4W），3例受试者在F组（60mg，Q8W），1例受试者在I组（90mg，Q8W）。3例受试者服用恩替卡韦（ETV），2例受试者服用富马酸替诺福韦酯（TDF）。

在研究入组时，所有受试者均为HBeAg阴性，平均HBsAg为2886.8 IU/ml（范围1392~6765），HBcrAg范围为3.0至4.2 log₁₀U/ml。在NA停药（AB-729末次给药后至少24周）前的末次访视时，平均HBsAg为30.49 IU/ml（范围3.95~69.1），HBcrAg范围为3.0至4.5 log₁₀U/ml。

目前为止，5例受试者均已完成NA停药后4周至16周的随访，无受试者符合临床或病毒学复发标准。未报告不良事件，未观察到ALT升高，且HBV DNA水平保持在定量下限（LLOQ）（3例受试者）或暂时升高至30或40 IU/ml，随后2例受试者在未经干预的情况下降低。5例受试者的HBsAg水平均远低于研究前水平（图1）。

图1 受试者的HBV DNA和HBsAg水平

研究结论：AB-729诱导的HBsAg抑制至100 IU/ml后，停止NA治疗具有良好的耐受性，并导致HBV DNA和HBsAg的持续抑制，无早期临床或病毒复发的证据。这些受试者（以及本研究中将来可能停用NA的任何其他受试者）将在停用NA后接受至少48周的随访，以评估持续的病毒应答和功能性治愈的证据。

研究背景和方法：JNJ-0535是一种通过电穿孔（EP）介导的肌肉注射给药的HBV特异性治疗性DNA疫苗。JNJ-0535包含2个编码HBV核心蛋白或聚合酶（pol）蛋白的质粒。本篇报道的研究人员在健康和慢性HBV（CHB）感染个体中评估了该药对功能性核心和pol特异性T细胞的诱导作用。

首次人体（FIH）研究64300535HPB1001评估了在病毒学抑制、HBeAg阴性和稳定NA治疗的CHB患者中使用TDS-IM v2.0通过肌内电穿孔接种0.25 mg（n = 6）、1 mg（n = 7）或6 mg（n = 10）的JNJ-0535（含有等量的两种质粒）或安慰剂（n = 7）。

64300535HPB1003研究在健康志愿者（HV）中评估了6 mg的JNJ-0535（n = 12）。在基线、疫苗接种期间（3次接种后10~14天）和随访期间采集PBMC，使用离体IFNγ ELISpot和细胞内细胞因子染色（ICS）评估T细胞对核心和pol的应答。

研究结果：在服用6 mg JNJ-0535的5/10例 CHB患者（50%）和11/12例HV（91.7%）中，研究人员观察到ELISpot对核心和/或pol的应答较基线增加≥3倍。6例（50%）HV对两种抗原均有应答，而CHB患者对两种抗原均无应答。与CHB患者[4.8（4.4-10）]相比，JNJ-0535疫苗接种在HV[24.4（10.1-51）]中诱导T细胞应答的中位数（四分位间距）最大倍数较基线增加更高。

总体而言，对于ELISpot应答≥150 SFU/million PBMC时，疫苗诱导的核心特异性CD4+ T细胞在HV和CHB患者中均具有多功能性。多功能核心特异性CD8+ T细胞仅在HV中被诱导产生。通过肌内电穿孔接种JNJ-0535疫苗未发现安全性问题。

研究结论：6 mg JNJ-0535剂量在HV中诱导的T细胞应答在应答者比例、相对于基线的倍数增加幅度、广度（抗原数量）以及CD4+和CD8+核心特异性T细胞多功能性方面均优于CHB患者。这支持了以下假设：CHB感染会对患者诱导T细胞以响应治疗性疫苗接种的能力产生负面影响。

参考文献：

1.Gane EJ, Agarwal K, Yuen MF，et al. Safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of the S-antigen Transport Inhibiting Oligonucleotide Polymers(STOPS)drug candidate ALG-010133 in subjects with chronic hepatitis B. EASL 2022. Abrasts SAT435.

2.Yuen MF, Strasser S, Sukeepaisarnjaroen W, et al. Continued suppression of viral markers observed followingdiscontinuation of nucleos(t)ide analogue therapy in chronichepatitis B subjects with low hepatitis B surface antigen levelsafter 48 weeks of treatment with AB-729. EASL 2022. Abrasts SAT448.

3.Creus AD, Slaets L, Fevery B, et al. Therapeutic vaccine JNJ-0535 induces a strong HBV-specific T-cell response in healthy adults and a modest response in chronic HBV infected patients. EASL 2022. Abrasts OS094.

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