心血管代谢医学|难治性高血压：我们能为患者做得更好

近期，《Heart》杂志在线发表了一项实验研究，评估了直接监督疗法（directly observed therapy，DOT）对难治性/抵抗性高血压的诊断和血压控制方面的价值^[1]。

研究首先定义了难治性/抵抗性高血压的概念。在本研究中，抵抗性高血压（resistant hypertension，RHTN）定义为尽管应用了至少3种合适剂量的降压药物（通常包括1种噻嗪类利尿剂、1种血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂类药物和1种钙离子拮抗剂）后，诊室测量血压值仍在目标水平（140/90 mmHg）之上。虽然达标但需应用4种或5种降压药物的患者也被定义为RHTN，但并没有纳入到本研究中。难治性高血压（refractory hypertension， RefHTN）定义为应用了合适剂量的5种或更多降压药物后血压仍不能达标（血压超过140/90 mmHg）。

研究共纳入了83例患者（31%的门诊疑诊RHTN患者和69%疑诊RefHTN患者）。住院期间，所有患者均给予低钠饮食（每日氯化钠摄入量低于5 g）。护理团队负责监督患者按时服用药物，采用自动设备每日为患者测量3次血压。此外，通过对患者的营养和心理状况进行访谈以进行药物或非药物的改进。对于门诊处方5种或更多降压药的患者，临床医师将对用药方案进行调整以逐步实现药品总量的减少。

经过平均6天的住院DOT后，RefHTN患者比例下降至32.5%，而RHTN患者比例则占据47%，有20.5%的患者最终考虑为假性难治性高血压。除明确诊断及协助分型外，DOT治疗还有利于减少患者用药种类及改善血压控制。入院前患者降压药物种类数平均为5.3±1.3，至出院时已减少至4.5±1.3。患者平均血压水平也从入院前的177±28 mm Hg/106±21 mmHg下降至131±17 mmHg/80±12 mmHg。患者出院后1个月及7个月随访时，收缩压仍然较入院前最后一次门诊显著减低（p0.05）。

坚持对高血压患者的血压达标管理能够带来临床转归的长期获益。难治性高血压患者接受DOT，能够大幅度提高血液控制达标率。而患者因为短期内将原本难以有效降低的血压水平降低到目标水平以下，并得到维持，将会树立长期血压有效管理的信心和动力。DOT方式治疗难治性高血压的成功存在多方面原因，除医疗团队监督下用药依从性得到改善外，还有住院期间暂时脱离压力性生活方式以及严格低钠饮食对盐敏感性高血压患者的有利影响。

该研究为难治性/抵抗性高血压患者的诊断及治疗提供了一种新的思路。根据《2020版加拿大难治性高血压管理指南》，在诊断真正难治性高血压之前，尚需排除白大衣效应、优化药物治疗以及评估患者依从性差的问题（图1）。

诸多研究表明，血压降低可以带来心血管风险的下降。强化高血压控制（血压目标值降低至133/76mmHg）与标准高血压控制（血压目标值将至140/90mmHg）相比，10年内可使中国高血压患者避免220.9万例冠心病事件、440.9万例脑卒中事件和7.51万例CVD死亡事件^[2]；从成本-效益分析角度来看，高血压社区规范化管理能降低高血压服药患者年均药物治疗费用和患者年人均住院费用约26元和245元，节约高血压患者年人均直接医疗费用约210元^[3]。《健康中国行动（2019-2030）》中指出，2022年和2030年中国高血压患者规范管理率应分别达到不低于60%和70%。因此，更加积极的、广泛的、采取更严格的血压管理已成必然。

各国对难治性高血压的诊断标准不尽相同。我国指南的难治性高血压是指在改善生活方式的基础上，应用了合理可耐受的足够剂量的3种降压药物（包括1种噻嗪类利尿剂）治疗至少4周后，诊室和诊室外（包括家庭血压或动态血压监测）血压值仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标^[4]。欧洲指南的难治性高血压定义则是 ：尽管患者依从性良好，而且排除了假性高血压和继发性高血压，医生的治疗方案（生活方式干预和至少3种足剂量的降压药物，包括1种利尿剂）仍然未能使患者血压降至＜ 140/90 mmHg^[5]。

目前难治性高血压患病率并不十分清楚，我国还没有准确的流行病学数据，据2008年AHA关于难治性高血压诊断评估和治疗的声明所述：难治性高血压患病率在普通门诊中约为5%，但均为小样本研究数据。2019年《Heart》杂志上发表的一项系统综述纳入了91项研究共3207911例高血压患者，因药物依从性差、白大衣效应等导致表观难治性高血压（apparent treatment-resistant hypertension）的患病率为14.7%，假性难治性高血压患病率10.3%，真正难治性高血压的患病率为10.3%；真正难治性高血压人群中肾脏移植术后、慢性肾脏病患者和老年患者分别占比56.0%、22.9%和12.3%^[6]。

而对于假性难治性高血压的患者，用药依从性差是最为重要的原因之一。DOT是判断和提高患者依从性的基础手段，该疗法最先在结核病患者中使用并取得了良好的疗效。在难治性高血压患者中，DOT的应用研究不多。在这篇研究中，DOT不仅对入组患者的诊断进行了区分，还显著提高了患者血压的达标率。

此外，而近期发表的另一项关于DOT在难治性高血压中应用的研究结果表明，仅在DOT施行1天后，患者的平均收缩压即出现9.7 mmHg的降低^[7]。其结果支持对难治性高血压患者采取DOT方式治疗，以提高血压的有效控制达标。然而，Hameed等在50位疑诊RHTN的患者进行了时长7小时的DOT，患者平均收缩压仅下降4.3 mmHg，未达到统计学差异^[8]。值得注意的是，该研究中DOT仅仅7小时，另外在该诊所接受DOT的患者中约有20%曾发作低血压的症状，因此患者对DOT的接受程度以及对调整后治疗方案的依从性可能存在较大不同。

在优化药物治疗、矫正不良生活方式及改善患者依从性后，如患者血压仍不能达标，器械治疗或许是另外一种选择。肾动脉交感神经消融术（RDN）可抑制交感神经活性，抑制RAAS活性，从而降低血压。Symplicity HTN^[9-11]、RADIANCE-HTN TRIO^[12]等临床研究证实RDN对难治性高血压的治疗效果。SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal试验在未接受高血压药物治疗的患者中验证了RDN的疗效，结果显示，无论与基线相比，还是与假手术组相比，RDN术后3个月均可降低患者所有的血压参数（包括收缩压、舒张压、24h动态血压监测和诊室血压），且具有统计学差异，排除了降压药物的干扰并证实了安全性。但除降压作用外，RDN在心血管系统的长期获益尚需更大样本、更长随访时间的临床数据来进行回答，我们拭目以待。