消化道肿瘤免疫检查点抑制剂疗效预测分子标志物研究进展

消化道肿瘤是人类健康的巨大威胁，2016年中国肿瘤发生率中结直肠癌、胃癌、食管癌分别排名第2位、第3位、第6位，死亡率分别排名第4位、第3位、第5位。过去，肿瘤的传统治疗以手术、化疗、放疗为主，对于有特定分子靶点的患者可使用靶向治疗。尽管如此，患者仍然面临复发、转移、耐药、缺乏相应药物靶点、治疗副作用大等问题。因此，消化道肿瘤治疗需要更加有效、毒性更小的治疗方法。近年来，以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的出现为肿瘤患者带来了治疗的曙光。肿瘤组织通过表达PD-L1、B7等分子，与T细胞表面PD-1、CTLA4等分子结合，使其失去杀伤作用。ICI通过阻断这种结合，使T细胞保持杀伤肿瘤细胞的能力。ICI治疗在黑色素瘤、非小细胞肺癌等肿瘤治疗中取得较好的疗效，进展期黑色素瘤对ICI治疗有效率可达50%，然而消化道肿瘤整体（除dMMR/MSI-H肿瘤外）对免疫治疗的响应率并不高。因此，研究人员希望通过分子标志物准确筛选对ICI治疗有效的人群，以延长患者生存时间并改善生活质量，同时避免ICI滥用，由此鉴定分子标志物成为消化道肿瘤研究的一个重要课题。目前，多个大型临床研究已将多种指标（如TMB、PD-L1等）纳入分析，研究者们也已从多个层面挖掘出能预测消化道肿瘤ICI治疗疗效的分子标志物。本文将从基因组学、蛋白组学与转录组学、表观遗传组学和免疫微环境、肠道菌群、代谢物等角度全面总结预测消化道肿瘤ICI治疗疗效的分子标志物，并讨论目前存在的问题，为后续研究提供新思路。

1.1 肿瘤突变负荷

肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）是指肿瘤基因组中非同义突变的数量。既往认为，如果肿瘤有更高的TMB，意味着它能将更多的新抗原暴露于免疫系统，因此更有可能响应ICI治疗。初始研究常通过全外显子测序（whole exome sequencing，WES）鉴定肿瘤组织中的全部体细胞突变数量来代表TMB。但是，WES检测昂贵、复杂，因此通过检测某些肿瘤相关基因组合（Gene panel）突变以代表整个基因突变的策略被提出。在徐瑞华教授主导的一项多中心、Ⅰb/Ⅱ期晚期胃癌临床研究中（NCT02915432），接受特瑞普利单抗治疗的58例化疗耐药的晚期胃癌患者按照WES评估的TMB前20% （12 mut/Mb）定义为TMB-High（TMB-H），其余患者定义为TMB-Low（TMB-L）。该研究发现TMB-H组与TMB-L组相比，客观缓解率（objective response rate，ORR） （33.3%vs7.1%，P=0.017）、总生存期（overall survival，OS）（14.6个月vs4.0个月，P=0.038）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）（2.5个月vs1.9个月，P=0.055）等指标更优。因此，FOLPRECHT认为高TMB可能是晚期胃癌预测PD-1 抗体疗效较好的生物标志物。一项包含62例采用ICI治疗的食管癌患者数据也显示，高TMB的患者更容易获得生存时间获益。在晚期结直肠癌中，CCTG CO.26研究显示，与最佳支持治疗相比，接受双ICI治疗（度伐利尤单抗和曲美木单抗）后，低TMB的患者（TMB28 mut/Mb）没有获益，而高TMB患者（TMB≥28 mut/Mb）的生存时间明显延长（5.5个月vs3.0 个月）。当然，TMB作为生物标志物也存在诸多问题，例如TMB与新抗原的产生并非严格正相关，不是所有突变都能产生新抗原；TMB的评估方法以及高低阈值如何划分尚未明确，目前由于使用外显子测序和基于基因panel预测的TMB并非完全相等，针对不同方法检测的TMB阈值划分标准尚未统一，不利于TMB指标的推广。

1.2 微卫星不稳定性/错配修复蛋白缺陷

错配修复（mismatch repair，MMR ）蛋白在修复DNA复制错误中起关键作用，一个或多个MMR蛋白的功能缺失（deficient mismatch repair，dMMR）可导致DNA修复能力下降，从而引起基因组自发突变累积，最后极易引起微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）。正常情况下，MSI有三种状态，即高度不稳定（MSI-H）、稳定（MSS）和低度不稳定（MSI-L） 。dMMR状态常与MSI-H相对应。临床上常通过免疫组化检测4种蛋白（MLH1、MSH-2、MSH-6和PMS-2）评估MMR状态，或通过PCR对特定位点检测MSI状态，大部分情况下，这两者有较高的一致性。既往研究显示MSI-H与胃癌患者免疫治疗预后良好相关，如在KEYNOTE-059研究中，接受抗PD-1治疗后MSI-H组患者（n=7）的ORR显著高于非MSI-H组（n=167）（57%vs9%）；KEYNOTE-062研究的亚组分析也发现，MSI-H组患者抗PD-1治疗疗效更好，但是PD-L1的表达并没有起到预测作用。MSI状态在结直肠癌中使用范围较广，在免疫治疗预测中有广泛的证据支持。KEYNOTE-177研究发现，307例dMMR/MSI-H的转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者使用帕博利珠单抗治疗较化疗的PFS延长了约2倍（16.5 个月vs8.2个月）。由此可见，MSI和MMR在结直肠癌免疫治疗预测中具有巨大潜力。我国学者提出的结直肠癌免疫治疗专家共识建议dMMR/MSI-H的转移性结直肠癌患者，抗PD-1应作为一线治疗方案，而且在一线使用比在二线或更后期使用的临床获益更大。

1.3 POLE/POLD1

POLE和POLD1基因分别编码Polε和Polδ酶复合物（DNA聚合酶）的主要催化和校对亚基。早期临床研究曾报道POLE/POLD突变可能与部分癌种的免疫治疗疗效相关。本团队进行的一项泛癌种分析发现，在47 721例癌症患者中POLE和POLD1突变率分别为2.79%和1.37%；突变组的TMB水平明显高于非突变组，OS也优于非突变组（34.0个月vs18.0个月，P=0.004），多变量分析发现POLE/POLD1变异可能是独立于MSI-H的预测ICI良好疗效的新的生物标志物。一般将POLE/POLD1突变分为外切酶结构域（exonuclease domain，EDMs）突变和非外切酶结构域（non-exonuclease domain，non-EDMs）突变。既往研究普遍认为，具有POL EDMs突变的患者预后更好。但是本团队后续研究发现43 890例患者中POL EDMs突变只占0.6%，而POL non-EDMs突变占2.4%，且对ICI有反应的POL突变者的突变不是集中于EDMs区域，而是均匀分布于整个蛋白；此外non-EDMs突变患者较野生型患者具有更好的疗效。本团队为了更全面地评估POL突变状态，进一步将POLE/POLD的非同义突变考虑在内，结果仍发现出现POL突变的患者ICI疗效优于野生型，且这种效应独立于TMB。

1.4 循环肿瘤DNA

循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）是由肿瘤细胞在凋亡坏死或活化过程中分泌于血清的基因组片段。2020年，本团队使用425个基因panel对46例接受PD-1单抗治疗的晚期胃癌患者进行血液检测，结果显示治疗后最大等位基因突变频率（max variant allel frequency，maxVAF）较治疗前下降超过25%的患者有更长的中位PFS（7.3个月vs3.6个月）以及更高的ORR（53.3%vs13.3%），血清中未检测到ctDNA的患者也较检出者的中位PFS延长（7.4个月vs3.6 个月）；TGFBR2、RHOA、 PREX2基线突变的患者PFS更短，而 CEBPA、FGFR4、MET、KMT2B突变与出现免疫治疗副作用相关；同样，胃食管肿瘤治疗后9周内ctDNA被清除的患者中位PFS更长（12.3个月vs3.9个月），因此认为治疗后ctDNA的再次出现可能意味着早期复发。在食管癌中，ctDNA JAK2突变的患者中位PFS也更短，且TSC2 突变和KRAS扩增是不良预后因子，等位基因突变频率下降的患者PFS和OS更长。一项纳入107例基于FOLFOX方案一线化疗的mCRC患者的研究发现，编码神经肽Y基因的ctDNA高甲基化水平显著降低与中位PFS（9.5个月vs7.4个月，P=0.002）和中位OS（25.4个月vs13.5个月，P=0.0001） 延长相关。但是，ctDNA存在众多基因组事件，因此与ICI疗效尚无统一关系，就目前研究而言，治疗后ctDNA清除、等位基因突变频率下降与免疫治疗疗效良好的相关性较高。此外，在实践过程中发现，ctDNA存在独特的优点，例如血液抽取方便，可以根据患者病情发展设置多个取样时间点以监控疾病，实现区分异常反应模式，如假进展，因此受到大量研究者的关注。但是，ctDNA也同样存在不足，例如ctDNA的灵敏度约为85%，但其评估性能会随着肿瘤组织以及肿瘤负荷不同而发生改变；ctDNA目前最佳的定量方法仍不确定，当前使用最多的是体细胞等位基因突变频率；ctDNA检测费用较高，不利于临床广泛推广。

1.5 EB病毒

EB病毒（epstein-barr virus，EBV）相关性胃癌（EBV associated gastric carcinoma，EBVaGC）是一个独立的分型，平均发病年龄为58岁，其中71%为男性，常发生于胃近端（贲门和胃体）。目前，无论是从Bulk RNA-Seq还是单细胞RNA-Seq分析都发现EBVaGC患者有更强的免疫浸润，表现为更高的CD8⁺T细胞和更少的CD204+巨噬细胞。2018年，KIM等发现EBV阳性转移性胃癌患者接受帕博利珠单抗治疗后客观缓解率高达100%，且EBV阳性与MSI-H呈较强相关性。2020年，该团队进一步证明EBV阳性与PD-L1的CPS 1具有强相关性。然而，EBV阳性能否成为ICI治疗疗效预测指标仍然饱受争议。一项观察性研究显示，仅有16.7%的EBV阳性胃癌患者接受PD-L1单药治疗后出现部分缓解。在本团队EBV阳性胃癌经卡瑞利珠单抗治疗队列中观察到100%（n=6）的患者对治疗没有反应，研究结束时83%（n=5）的患者死亡。分析认为EBV本身对ICI治疗影响有限，在EBV阳性与ICI治疗疗效较好呈强相关的研究中，EBV阳性患者大部分属于PD-L1阳性，因此结果可能受PD-L1阳性的干扰。

1.6 人类白细胞抗原

人类白细胞抗原I类（human leukocyte antigen class I，HLA-I ）分子对肿瘤来源的新抗原的细胞表面呈递是杀伤性T细胞识别的关键过程。有研究显示HLA-I 基因型和 HLA-I 等位基因之间的序列差异与黑色素瘤和非小细胞肺癌的ICI治疗效果相关。在两个独立的黑色素瘤队列中，HLA-B44 超型患者的生存期延长，而 HLA-B62 超型（包括 HLA-B*15：01）或 HLA-I 杂合性胚系缺失与不良预后相关。HLA-I基因型的进化差异被定义为HLA-I两个等位基因的序列差异，在高 HLA-B 基因型进化差异的胃肠道肿瘤患者群体中，多驱动基因突变和免疫炎症表型占比较少，接受ICI治疗后存在持久临床收益和OS增加的患者比例较高，且这种效应独立于MSI和TMB状态，因此结合HLA-B基因型的进化差异与TMB可以进一步将患者分群，以更有效地鉴定ICI治疗敏感群体。

1.7 拷贝数变异

拷贝数变异（copy number alteration，CNA）是指基因片段的丢失或扩增，近期研究认为其与免疫浸润和免疫治疗不良预后相关。本团队在2019年ASCO大会报道了CNA与食管鳞癌ICI治疗的关系，在59例接受特瑞普利单抗治疗的化疗难治性晚期食管鳞癌患者中，ORR达18.6%，DCR达47.5%，且没有11q13扩增组患者的ORR更高（30.8%vs4.2%），中位PFS更长（3.7个月vs2.0个月），说明 11q13扩增可能是ICI治疗预后不良的预测因子。LU等将基因组中出现拷贝数扩增/拷贝数丢失的基因数定义为CNA负荷，发现93例胃肠道肿瘤有持续临床获益患者的CNA负荷更低，而低CNA负荷与临床获益及OS延长呈正相关，因此联合CNA与TMB可能有助于对ICI治疗患者进行准确划分。

2.1 PD-1/PD-L1

PD-L1是PD-1的特异性配体，PD-1与PD-L1结合可以激活免疫抑制通路，使T细胞对肿瘤细胞（tumor cell，TC）的杀伤力减弱，从而出现免疫逃逸。目前主要通过TPS和CPS评估PD-L1。TPS定义为部分或全部PD-L1染色的活性TC与全部活性TC的比值，CPS定义为所有PD-L1染色为阳性的细胞（包括TC、巨噬细胞、淋巴细胞等）所占的比例。有研究认为在胃癌预后评估中CPS较TPS更敏感。XIE等通过Meta分析汇总胃癌抗PD-1/PD-L1 的9项临床研究（包括KEYNOTE-062、JAVELIN Gastric 300等），结果发现PD-L1阴性亚组中单项研究的ORR为0~26.7%，且总体OS与标准治疗相比无明显差异，此外在PD-L1 CPS≥1、CPS≥5、CPS≥10亚组中，ICI单药治疗的ORR随着CPS评分提高不断升高，分别为13%、20%和23%。MATSUBARA等在进展型食管癌中也观察到此类现象 。在ICI联合化疗方案中CPS同样有指示作用。Checkmate-649研究在1 581例晚期或转移性胃癌、胃食管结合部癌（gastro-esophageal junction，GEJ）及食管腺癌患者中对比纳武利尤单抗+化疗（XELOX/FOLFOX）与化疗组的疗效，结果发现PD-L1阳性患者（PD-L1 CPS≥1或CPS≥5）联合治疗在PFS和OS均获益，其中PD-L1 CPS≥5的患者中位OS延长3.3个月，死亡风险下降29%。ORIENT-16研究也显示，在650例晚期胃/胃食管结合部腺癌患者中，与化疗组相比，信迪利单抗联合化疗组PD-L1 CPS≥5的患者中位OS （18.4个月vs12.9个月，P=0.0023）和中位PFS（7.7个月vs5.8个月，P=0.0002）均显著改善。此外，PD-L1阳性患者较阴性患者似乎有更好的疗效，但仍有部分研究质疑该结论，如ATTRACTION-3研究显示，纳武利尤单抗显著延长了既往曾接受治疗的晚期食管鳞状细胞癌患者的OS，但这种获益独立于肿瘤PD-L1的TPS评分。笔者认为导致PD-L1对ICI疗效预测效能不高的原因可能有以下几方面：⑴目前PD-L1未有统一评估指标，使用不同评估指标可能产生不同的预测结果，如TPS只考虑TC，而CPS考虑TC与其他细胞。而有研究显示TC与免疫细胞的PD-L1状态并不一致，因此采用哪种指标的PD-L1状态进行临床决策仍是一个难题。⑵对于TPS或者CPS连续性变量，设定合适的阈值划分PD-L1阳性、阴性非常关键，但目前仍没有最佳的阈值。⑶PD-L1表达具有明显的时空特异性，在不同时期、不同取样部位可展现出动态变化，因此PD-L1可能需要综合多点取样，并结合肿瘤发展时期看待。

2.2 人表皮生长因子受体2

人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2） 基因编码跨膜受体样HER2蛋白，在胃癌患者中其扩增或过表达占7%~34%。SATOH 等基于ATTRACTION-2的亚组分析发现，有曲妥珠单抗（HER2靶向抑制剂）用药史的胃癌患者接受纳武利尤单抗的ORR高于没有曲妥珠单抗用药史的患者（16.9%vs7.7%）。对于HER2阳性的胃癌，抗HER2+ICI+化疗方案也取得了较好的结局。如KEYNOTE-811研究将433例 HER2阳性胃/胃食管结合部癌患者在曲妥珠单抗+化疗方案的基础上分成两组，一组加用帕博利珠单抗，另一组使用安慰剂治疗，结果发现ICI治疗组的ORR显著高于安慰剂组（74.4%vs51.9%），且无论是6个月持续响应率还是9个月持续响应率，ICI治疗组都更高，两组患者的不良事件发生率也相当。JANJIGIAN 等纳入37例接受帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+CapOx方案治疗的患者（包括转移性HER2阳性食管癌、胃食管结合部癌以及胃癌患者），DCR达100%，按照RECIST 1.1 标准，35例患者原肿瘤体积退缩20%~100%（剩余2例无法评估），中位PFS为13个月，中位OS 达27.3个月。机制研究发现HER阳性的肿瘤可能通过趋化因子招募更多的免疫细胞，从而实现更高的T细胞、单核细胞浸润，并表达更高的PD-L1。

2.3 IFN-γ 分数

IFN-γ由自然杀伤细胞和T细胞产生，可增强肿瘤浸润淋巴细胞毒性功能，促进巨噬细胞募集以及肿瘤细胞中肿瘤抗原呈递MHC分子表达，从而产生抗肿瘤免疫反应。KEYNOTE-001研究在黑色素瘤中发现接受帕博利珠单抗治疗的不同疗效组6个IFN-γ相关基因特征（CXCL9、CXCL10、IDO1、IFNG、HLA-DRA、STAT1）存在差异，这些基因与提高胃肠道肿瘤患者帕博利珠单抗治疗的PFS显著相关。在胃癌KEYNOTE-059试验中，使用T细胞炎症基因表达谱的18个基因（CCL5、CD27、CD274、CD276、CD8A、CMKLR1、CXCL9、CXCR6、HLA-DQA1、HLA-DRB1、HLA-E、IDO1、LAG3、NKG7、PDCD1KLG2、PSMB10、STAT1、TGIT）进行评分，结果应答者的评分显著高于非应答者，IFN-γ基因特征分数在MSI-H和EBV阳性胃癌中升高，预示这些亚组对ICI的反应更好。在食管癌ICI治疗中，上述的6个IFN-γ基因特征也表现出良好的疗效预测趋势。尽管如此，能反映IFN通路相关基因对消化道肿瘤ICI 治疗预测价值的基础和临床研究证据仍有限，需要进一步深入研究。

除以上分子标志物外，目前还有一些标志物也显示出预测价值。如FOXP3过表达可使外周血中Tregs细胞数量增加导致免疫缺陷。结直肠癌患者的FOXP3表达与PD-1相关，且FOXP3高表达预示疗效不佳。胃肿瘤内 FOXP3 Tregs 的增加常伴随 CD8⁺T 细胞浸润减少，且与患者的较差预后有关。目前，尽管不少证据将FOXP3与消化道肿瘤免疫微环境关联，但是FOXP3在消化道肿瘤的免疫治疗预测作用仍有待证实。HLA-I类分子除了突变，在表达水平上同样会对免疫治疗产生影响，其中HLA A/B/C阴性表达可能是胃癌免疫治疗疗效不佳的独立预测因子。

TET基因编码TET蛋白家族，包括TET1、TET2 和 TET3，它们在DNA去甲基化过程中发挥重要作用。本团队在519例泛癌种患者（包括黑色素瘤、胃肠道肿瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、头颈鳞癌）研究中发现存在TET1基因突变的患者ICI治疗疗效更好；在1 395例患者的验证队列中也发现TET1基因突变的患者生存获益更明显，且可作为独立于MSI-H等指标的ICI预后预测标志物。TET1突变的肿瘤中刺激性免疫调节因子（趋化因子、细胞溶解相关基因）以及免疫检查点（CTLA4、LAG3、TIGIT）高表达，提示这部分肿瘤免疫原性更强、免疫微环境更“热”，因此TET1突变结合MSI-H有助于准确定位免疫治疗敏感患者。TET2在免疫治疗中的作用同样受到关注。XU 等报道TET2 通过介导 IFN-γ/JAK/STAT 信号通路调控趋化因子和 PD-L1 表达、淋巴细胞浸润以及癌症免疫，IFN-γ可刺激STAT1结合TET2并将TET2招募到羟甲基化因子和PD-L1基因中；此外，TET活性降低与Th1型趋化因子和肿瘤浸润淋巴细胞减少以及人结肠癌进展有关。因此，增强TET活性可能增加趋化因子和肿瘤浸润淋巴细胞从而增强抗肿瘤免疫和抗 PD-L1 功效，这同样意味着TET的活性可能是免疫治疗的潜在生物标志物。

基因组甲基化失调也可能是影响免疫治疗效果的重要因素。JUNG等分析泛癌基因组数据和全局甲基化水平，发现包括晚期复制甲基化结构域的甲基化部分丢失在内的基因组去甲基化与肿瘤突变负荷以及拷贝数负荷相关，在肺癌和黑色素瘤两个队列验证了基因组整体水平的甲基化丢失与免疫逃逸相关。还有研究利用表观遗传启动子可变性实现对转移性胃癌免疫治疗效果的预测，证实可变启动子的可变性可以作为帕博利珠单抗疗效预测标志物。PD-L1启动子甲基化促进胃癌发生发展同样受到关注。有研究报道，与癌旁组织相比，进展期胃癌患者中PD-L1启动子甲基化水平更高，且PD-L1启动子高水平甲基化与更高的PD-L1蛋白含量以及更高的N分期相关，表现为更差的生存期以及对化疗更不敏感。

除以上相关标志物外，近年来免疫微环境、肠道菌群、代谢物与免疫治疗的关系也逐渐成为研究热点。免疫微环境方面，VOLTAGE-A研究分析37例序贯使用术前放化疗、5个疗程纳武利尤单抗、根治性手术的微卫星稳定的局部晚期直肠癌患者，发现肿瘤组织中浸润的CD8⁺T细胞与效应Tregs细胞比例越高，疗效越好，此外PD-L1阳性、肿瘤浸润CD8⁺T细胞的Ki-67表达以及结直肠癌的CMS1和CMS3分型也预示疗效较好。肠道菌群、代谢物方面，本团队在联用瑞戈菲尼与特瑞普利单抗的转移性结直肠癌患者中发现，用药前粪便梭杆菌丰度较高的患者PFS较短，有效率也更低。也有研究报道，肠道普雷沃菌属与拟杆菌属的比值可作为进展期胃肠道肿瘤患者抗PD-1/PD-L1治疗的疗效评估指标。普雷沃菌、瘤胃球菌以及毛螺菌富集于疗效较好的群体，不同疗效的患者在脂质生物合成、糖代谢和短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）发酵等通路存在差异，产生SCFA的细菌与疗效存在正相关。还有研究关注了SCFA 与ICI治疗的关系，52例接受纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗的患者中，响应者血清和粪便中SCFA含量更高，且高浓度的SCFA 患者 PFS更长。从SCFA可以看到，粪便的醋酸、丙酸、丁酸、戊酸和血浆中的异戊酸都预示更高的响应率，因此可能是潜在的预后预测指标。总之，随着对肿瘤的认识不断增加，人们也更加清楚地意识到肿瘤会影响全身的变化，免疫治疗研究也不再局限于肿瘤细胞，免疫微环境、肿瘤与肠道菌群的互作、肿瘤和菌群的代谢扰乱等也将成为消化道肿瘤免疫治疗的研究重点。

随着ICI在消化道肿瘤的应用，人们发现了它在治疗上的巨大潜力。但是只有部分人群响应ICI治疗，因此如何通过分子标志物精准识别有效人群成为亟需解决的问题。本文从基因组学（TMB、MMR/MSI、POLE/POLD、ctDNA、EBV、HLA、CNA），蛋白组学与转录组学（PD-L1、IFN-γ分数），表观遗传组学（TET基因、全局甲基化、可变启动子）、免疫微环境、菌群与代谢物等多方面总结了目前在消化道肿瘤免疫治疗上已有或者有望成为预测标志物的特征。尽管大量研究对这些标志物进行探索，但是目前仍然存在诸多问题：⑴已有的生物标志物准确率不高，而且在不同研究中，预测性能波动较大，无法得出一致性结果。⑵部分生物标志物（PD-L1、ctDNA）存在时间或空间异质性，如何合理选择评估时间、部位是值得探索的问题。⑶除了ICI单药治疗，免疫治疗联合其他治疗方法也展示出惊人的疗效。但是联合治疗的疗效预测标志物与单药治疗是否一样？是否存在联合治疗特有标志物？这些问题仍有待进一步探索。⑷对于测量值为连续性变量的标志物，如TMB、PD-L1等，如何划分风险阈值同样是亟需解决的问题。此外，目前大多数临床研究是基于西方人群，鉴于东西方人群的差异，这些研究的结论未必是我国人群的最佳答案。因此，仍需要更多的中国队列研究为免疫治疗的发展提供参考。⑸同一指标不同研究采用不同的评估手段，可能导致各研究的差异。目前，基于生物标志物探索存在的困境，学者们也开拓了新的思路，例如联用多种已有生物标志物对人群进行有效分层。此外，除了基因组和蛋白组外，表观遗传、菌群、代谢组等多组学存在大量免疫治疗相关的信息有待挖掘。对免疫治疗副作用、特殊的治疗结局（如假性进展、超进展）进行预测也值得深入探索。相信随着免疫疗法进一步开发和优化，更多有效的分子标志物将被挖掘且在指导免疫治疗中起关键作用，从而为消化道肿瘤患者的精准治疗提供准确信息。

作者：黄润杰 关文龙 王峰

作者单位：中山大学肿瘤防治中心内科

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